生长激素

　　人生长激素(hGH)是由垂体前叶细胞合成和分泌，191个氨基酸组成的单链多肽，分子量22KD，其编码基因GHl于17q22—24。其化学结构与会催乳素近似，故生长素有弱催乳素作用，而催乳素有弱生长素作用。不同种类动物的生长素，其化学结构与免疫性质等有较大差别，除猴的生长素外，其他动物的生长素对人无效。近年利用DNA重组技术可以大量生产hGH，供临床应用。人GH的化学结构。在血循环中，大约50%的GH与生长激素结合蛋白(GHBP)结合，以GH—GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两个神经激素，即促生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(somatostatin，SRIH或GHIH)的调节。GHRH是含有44个氨基酸残基的多肽，促进垂体GH分泌细胞合成分泌GH;SRIH是环状结构的14肽，抑制多种促分泌剂对GH的促分泌作用。垂体在这两种多肽的相互作用下以脉冲方式释放hGH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5—羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控着下丘脑GHRH和SRIH的分泌。

　　hGH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(insutin—likegrowthfactor，IGF)介导。人体内有两种IGF，即IGF—I和IGF—Ⅱ。IGF—I是分子量为7.5KD的单链多肽，其基因位于12q22—24.1，分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，合成主要受hGH的调节，亦与年龄、营养和性激素水平等因素有关。合成的IGF—I大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。IGF—Ⅱ的作用尚未阐明。血循环中hGH及IGF—工的浓度可反馈调节垂体hGH的分泌，或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。在诸种因素共同作用下，hGH自然分泌呈脉冲式，约每2小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量高，且与睡眠深度有关;白天空腹时和运动后偶见高峰。出生婴儿血清GH水平高，分泌节律尚未成熟，因此睡—醒周期中GH水平少有波动。

　　生后2～3周，血清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期每日GH分泌量超过成人，在青春发育期分泌量更高。

　　hGH的基本功能是促进生长，同时也是体内代谢途径的重要调节因子，调节多种物质代谢。①促生长效应：促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致身体长高。②促代谢效应：hGH的促生长作用的基础是促合成代谢，可促进蛋白质的合成和氨基酸的转运和摄取;促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高;促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程;促进骨骼软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸粘多糖的基质。

　　1.生长素的作用 GH的生理作用是促进物质代谢与生长发育，对机体各个器官与各种组织均有影响，尤其是骨骼、肌肉及内脏器官的作用更为显著，因此，GH也称为躯体刺激素(somatotropin)。

　　(1)促进生长作用：机体生长受多种激素的影响，而GH是起关键作用的调节因素。幼年动物摘除垂体后，生长即停止，如及时补充GH则可使其生长恢复。人幼年时期GH，将出现生长停滞，身材矮小，称为侏儒症;如GH过多则患巨人症。人成年后GH过多，由于长骨骨骺已经钙化，长骨不再生长，只能使软骨成分较多的手脚肢端短骨、面骨及其软组织生长异常，以致出现手足粗大、鼻大唇厚、下颌突出等症状，称为肢端肥大症。正常成年男子在空腹安静状态下，血浆中GH浓度不超过5μg/L,成年女子不超过10μg/L。而巨人症与肢端肥大症患者血中GH浓度可明显增高。

　　GH的促生长作用是由于它能促进骨、软骨、肌肉以及其他组织细胞分裂增殖，蛋白质合成增加，离体软骨培养实验发现，将GH加入到去垂体动物的软骨培养液中，对软骨的生长无效，而加入正常动物的血浆却有效，说明GH对软骨的生长并无直接作用，而在正常动物血浆中存在某种有促进生长作用的因子。实验研究证明，GH主要诱导肝产生一种具有促生长作用的肽类物质，称为生长介素(somatomedin,SM)，因其化学结构与胰岛素看近似，所以又称为胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)。目前已分离出两种生长介素，即IGF-I和IGF-Ⅱ，它们分子组成的氨基酸有70%是相同的。IGF-I是含有70个氨基酸的多肽，GH的促生长作用主要是通过IGF-I作介导的。IGF-Ⅱ是含有67个氨基酸的多肽，它主要在胚胎期产生，对胎儿的生长起重要作用。血液中的IGF-I含量信号2于GH的水平，摘除垂体的大鼠血中IGF-I含量降低，注射GH后，血中IGF-I含量增加，并与GH的剂量呈依赖式。活动期肢端肥大症患者血中IGF-I含量明显增高而侏儒症患者血中IGF-I含量明显低于正常。给人注射GH，往往需要12-18h后，血中IGF-I含量才会升高，所以当血中GH浓度有急剧变化时，在一定时间内血中IGF-I的含量可维持相对稳定，在青春期，随着GH分泌增多，血中IGF-I的浓度也相应增加。

　　给幼年动物注射生长介素能明显刺激动物生长，身长增高，体重增加，IGF-Ⅱ比IGF-I的促生长作用更强。生长介素主要的作用是促进软骨生长，它除了可促进硫酸盐进入软髓组织外，还促进氨基酸进入软骨细胞，增强DNA、RNA和蛋白质的合成，促进软骨组织增殖与骨化，使长骨加长。

　　血中的生长介素，绝大部分与生长介素结合蛋白结合，被运送到全身各处除肝外，肌肉、肾、心与肺等组织也能产生生长介素，可能以旁分泌的方式，以局部起作用。

　　(2)促进代谢作用：GH可通过生长介素促进氨基酸进入细胞，加速蛋白质合成，包括软骨、骨、肌肉、肝、肾、心、肺、肠、脑以皮肤等组织的蛋白质合成增强;GH促进脂肪分解，增强脂肪酸氧化，抑制外周组织摄取与利用葡萄糖，减少葡萄糖的消耗，提高血糖水平。GH对脂肪与糖代谢的作用似乎与生长介素无关，机制尚不清楚。

　　近年研究证明，血中的生长介互可对GH分泌有负反馈调节作用。IGF-I能刺激下丘脑释放GHRIH，从而抑制GH的分泌。IGF-I还能直接抑制培养的腺垂体细胞GH的基础分泌和GHRH刺激的GH分泌，说明IGF-I可通过下丘脑和垂体两下水平对GH分泌进入负反馈调节。

　　除了上述的调控机制外，还有许多因素可以影响GH的分泌：

　　(1)睡眠的影响：人在觉醒状态下，GH分泌较少，进入慢波睡眠后，GH分泌明显增加，约在60min左右，血中GH浓度达到高峰。转入异相睡眠后，GH分泌又减少。看来，在慢波睡眠其GH分泌增多，对促进生长和体力恢复是有利的。50岁以后，GH这种分泌峰消失。

　　(2)代谢因素的影响：血中糖、氨基酸与脂肪酸均能影响GH的分泌，其中以低血糖对GH分泌的刺激作用最强。当静脉注射胰岛素使血糖降至500mg/L以下时，经30-60min，血中GH浓度增加2-10倍。相反，血糖升高可使GH浓度降低。有人认为，在血糖降低时，下丘脑GHRH神经元兴奋性提高，释放GHRH增多，GH分泌增加，可减少外周组织对葡萄糖的利用，而脑组织对葡萄糖的利用可基本不受影响。血中氨基酸与脂肪酸增多可引起GH分泌增加，有利于机体对这些物质的代谢与利用。

　　此外，运动、应激刺激、甲状腺激素、雌激素与睾酮无法能促进GH分泌。在青春其，血中雌激素或睾酮浓度增高，可明显地增加GH分泌，这是在期GH分泌较多的一个重要因素。